La Durance a joué un rôle très important dans l'histoire de la Provence, et a grandement contribué à la croissance économique et démographique de la région marseillaise, après avoir été un obstacle à la circulation pendant des siècles. Les fouilles de sauvetage qui ont eu lieu sur le chantier de l’autoroute A51 ont permis de découvrir quelques sites préhistoriques et antiques.
De l'Antiquité au XIXe siècle, la Durance était réputée pour sa traversée difficile, ses crues brutales et un débit inconstant. La largeur de son lit, la force et la faible profondeur de son courant, et les changements de cours après les crues rendaient son franchissement par gué ou bac, ainsi que la navigation fluviale, très délicats (malgré une hauteur d'eau relativement importante en période de hautes-eaux). Il fallait parfois plusieurs bacs pour traverser les différents bras ou canaux et reconstruire fréquemment le câble (« traille ») support. Les rives instables et parfois abruptes rendaient l’établissement du bac et son accès difficiles. Les gués étaient difficiles à établir, souvent emportés : les seuls durables sont ceux de Mirabeau et de Pertuis, inutilisables en périodes de crues.
Antiquité
À l'époque préromaine, la Durance formait la frontière entre différents peuples celtes établis le long de son lit, comme les Cavares (Cavaillon) et les Salyens.
La vallée de la Durance est une voie de pénétration des Alpes, empruntée par la voie domitienne ; une statue de Janus est d’ailleurs élevée au Montgenèvre, point de passage entre la Gaule cisalpine et la Gaule narbonnaise. Strabon (Ier siècle) signale qu’un bac était établi à Cavaillon, la grande voie romaine d’Espagne en Italie ne traversant la Durance qu’à Cavaillon et à Sisteron. Il devait y avoir plusieurs bacs à Cavaillon, du fait de l’importance du point de passage (on a d’ailleurs retrouvé un quai d’embarquement taillé dans le roc). Un pont existait à Sisteron. On suppose que d’autres bacs devaient permettre de la franchir comme cela est attesté à partir du XIe siècle, notamment à la hauteur de Pertuis, ville dont le nom conserve le souvenir de cette fonction.
Difficile à franchir (sauf à Sisteron, où son cours se resserre entre deux rives rocheuses), la Durance était néanmoins navigable. Les bas-reliefs de Cabrières-d’Aigues le démontrent, le cours d’eau est utilisé pour le transport de différentes denrées liquides (vin, huile d’olive), les Gallo-Romains utilisant les haleurs (en latin : helciarii) et le vent pour remonter le courant. Plusieurs corporations spécialisées assuraient ce transport : les nautes avaient le monopole du transport sur grandes rivières et utilisaient des barques, les utriculaires (en latin : utricularii) qui l’avaient sur les petites rivières et dans les marais utilisaient des radeaux flottant sur des outres gonflées. Deux corporations d’utriculaires se trouvaient à Sisteron et à Riez.
Ce commerce alimentait l’activité d’un port important, proche du carrefour routier de Sisteron, au lieu-dit le Bourguet, à l’Escale : le port existait avant la conquête romaine, mais fut aménagé au Ier siècle av. J.-C., connut la prospérité jusqu’à la crise du IIIe siècle, avant de retrouver une activité économique jusqu’au début du Ve siècle.
Moyen Âge et temps modernes
En 526, Amalasonte, la reine des Ostrogoths cède au roi des Burgondes Godomar la portion de terres comprise entre Isère et Durance, qui devient la nouvelle frontière entre les deux royaumes.
Au Moyen Âge central, le comté de Forcalquier s’étire tout en longueur le long de la Durance, de Cavaillon jusqu’à Roche-de-Rame près d’Embrun. Du XIIe au XIXe siècles, la rivière fut employée au flottage du bois, coupé dans les Alpes (notamment par les moines de Boscodon, qui par privilège de 1191 utilisaient gratuitement le fleuve) et utilisé dans les villes de plaine et les chantiers navals.
D’autres marchandises sont transportées sur le fleuve, dont principalement le sel, marchandises qui voient leur prix augmenté par les dix péages établis sur les 300 km du cours d’eau à Savines, La Bréole, Monêtier-Allemont, le Poët, Sisteron, Les Mées, La Brillanne, Saint-Paul, Mallemort et Orgon ; J. Billioud estime qu’en 1587, le prix du bois est multiplié par quinze entre son lieu d’abattage, à Boscodon, et Marseille.
Le pont de Sisteron, érigé au Moyen Âge, est resté jusqu'au milieu du XIXe siècle le seul passage en dur d'une rive à l'autre de la Durance. Après l’an Mil, le nombre de bacs (déjà présents auparavant) augmente cependant : il s’agit de bacs à traille (équipés d’un mât qui s’appuie sur un câble, la traille, tendu entre les deux rives du cours principal). Le plus ancien connu est celui allant de la Roque-d'Anthéron à Cadenet (à Gontard), attesté en 1037. Au XIe siècle existe encore celui de Pertuis. Par la suite, les preuves d’existence de bacs se multiplient, notamment à Rognonas, La Brillanne (XIIIe siècle), Noves, Orgon, Le Puy-Sainte-Réparade, Meyrargues, Pertuis, Peyrolles, celui de Cante-Perdrix à Mirabeau, Manosque, Giropey, Château-Arnoux, le Bourguet, Volonne, Bonpas. Les principaux sont ceux de Cadenet et de Mirabeau, qui étaient empruntés par les troupeaux de moutons en transhumance. D’autres bacs sont mis en place pour alimenter les moulins construits à la fin du XVIIIe siècle au Poët, à Upaix et Claret. Néanmoins, la desserte par bac reste toujours plus faible que celle du Rhône (un bac tous les 9 à 11 km en moyenne, contre un tous les 5,2 km sur le Rhône). À partir du XIIe siècle, on construit également des ponts de bois, qui durent plus ou moins longtemps :
- à Maupas (actuel Bonpas, à Caumont), de la fin du XIIe siècle à sa destruction par le comte de Toulouse en 1241 ;
- à Mirabeau, au début du XIIIe siècle, près de Sainte-Madeleine-du-Pont ;
- à Savines, le plus fréquenté des ponts de Haute-Durance (XVe siècle).
Le pont antique de Sisteron est reconstruit en 1365. Vauban confirme la difficulté d’établissement d’un pont en refusant d’en construire un à Cadenet.
Un important réseau de canaux d'irrigation se développe, dont certains dévient une petite partie du débit vers Arles (canal de Craponne) et la Crau.
XIXe siècle
C'est pendant ce siècle que se produisent les crues les plus violentes (1843, 1856, 1882, 1886), et que la science et la technique modernes sont utilisées pour mieux connaître la rivière et faciliter son franchissement.
Des relevés sont effectués en 1850, et permettent de mesurer précisément la largeur du lit du cours d’eau : 1 200 m aux Mées, 1 600 m à Manosque, 2 000 m au confluent avec le Verdon.
En 1856, la crue millénale inonde tout le bassin de la Durance, de Sisteron jusqu'à son confluent à Avignon. Elle emporte les terrasses alluviales cultivées, rompt les digues, détruit les canaux. Les syndicats d’arrosants (qui ont remplacé les pareries) et les services locaux des Ponts et Chaussées demandent une intervention exceptionnelle à l’État. Le premier service d’observation d’une rivière est créé, le Service spécial de la Durance, afin d’étudier l’hydrologie de la rivière, suivi de son bornage kilométrique à partir de 1868, du confluent avec le Verdon à celui avec le Rhône. Ce bornage permet un nivellement et de cartographier les terres inondables.
La construction au milieu du XIXe siècle du canal de Marseille, qui capte l'eau de la Durance, a permis à l'agglomération marseillaise de se développer très rapidement. De nombreux ponts ont été édifiés ou reconstruits, notamment à Volonne, Manosque, Mirabeau, Pertuis et Cadenet, certains sont des ponts suspendus.
L’utilisation de la Durance comme voie de transport décroît avec la concurrence de la route, et cesse définitivement avec celle du chemin de fer. Il ne reste que 10 radeliers en 1896, un seul en 1908 (voir aussi la partie Culture).
Les aménagements hydroélectriques, avec la construction de la chaîne de barrages sur la Durance, le Verdon ainsi que sur le Buëch et la Bléone, ont eu les impacts économiques les plus importants et les plus visibles dans le paysage. La majeure partie du débit a été détournée dans des canaux en aval de Serre-Ponçon, et seul circule dans le lit naturel un débit réservé de 2 à 5 m3/s, correspondant à 1/40e du débit naturel. Le lit s'est progressivement fixé et de la végétation commence à y pousser, là où l'eau ne coule plus. Grâce aux réservoirs de Serre-Ponçon et de Sainte-Croix, qui peuvent retenir un total de plus de 2 milliards de tonnes d'eau, l'irrigation reste possible en été pendant les années les plus sèches. Les plans d’eau ont permis un développement de l'économie locale grâce au tourisme estival.